Chikungunya : quelques leçons à retenir

1. Le virus chikungunya, responsable de la « maladie de l’homme courbé », est un arbovirus transmis par le moustique Aedes albopictus. Il n’existe contre cette maladie, longtemps réputée bénigne, ni traitement préventif ni vaccin (un prototype de vaccin non commercialisé a été testé par l’armée américaine). La maladie se traduit par une forte fièvre, des douleurs articulaires et musculaires, des céphalées et une grande fatigue. D’autres symptômes peuvent être associés : diarrhée, oedèmes, céphalées, prurit, éruption cutanée. Dans certains cas, la maladie peut évoluer vers une forme chronique avec asthénie majeure et douleurs articulaires invalidantes. Le traitement symptomatique repose sur les antalgiques et les anti-inflammatoires. Environ 5% des malades nécessitent une hospitalisation, les services hospitaliers étant rapidement dépassés en cas d’épidémie. Première leçon : une épidémie dite « bénigne » peut rapidement saturer les capacités d’accueil hospitalier.

2. Malgré sa réputation de maladie bénigne, des formes graves de chikungunya ont été décrites à la Réunion, en particulier des formes neurologiques sévères (avec méningo-encéphalites) et des cas de transmission materno-fœtale (avec formes néonatales). La littérature médicale et scientifique n’avait jamais rapporté de cas mortel associé à cette maladie. Les déclarations de l’Institut national de veille sanitaire (INVS) ont été à ce sujet contradictoires. Au début du mois de février 2006 (Libération du 3 février), Gilles Brücker, directeur de l’INVS affirmait que « sur la moitié de l’île touchée par l’épidémie, la mortalité globale n’a pas augmenté ». Quelques jours plus tard, une surmortalité était évoquée par plusieurs experts. Depuis le début du mois de janvier 2006, 52 cas mortels ont été imputés directement ou indirectement au virus chikungunya : quatre fois comme cause principale et 48 fois comme cause associée à des maladies graves. Deuxième leçon : en matière de risque biologique, il ne faut pas se fier à ce qui a été vu dans le passé (la littérature médiale, par exemple) pour interpréter une situation mais à ce qui est directement observé.

3. L’épidémie de chikungunya sévit depuis près d’un an dans le département de la Réunion. Les premiers cas ont été recensés au mois de mars 2005. Un petit pic épidémique fut ensuite observé avant l’été suivi d’une reprise au mois de novembre. Dès le mois d’octobre, madame Gélita Hoarau, sénatrice de l’île de la Réunion, avait alerté les autorités sanitaires : « A partir d’octobre, alors que nous avancions dans l’épidémie, j’ai interpellé François Barouin, ministre de l’Outre-Mer, puis Xavier Bertrand, ministre de la santé. Rien n’est venu ». La principale poussée épidémique survint à la fin du mois de décembre du fait de la pullulation des moustiques. Au cours de l’année 2005, près de 10 000 personnes ont été touchées. Le dimanche 29 janvier 2006, le préfet de la Réunion, Laurent Cayrel, estimait qu’une « maîtrise totale de la situation » était en vue (Le Figaro du lundi 30 janvier 2006). Depuis le 1er janvier 2006, on estime que 100 000 nouvelles personnes ont été touchées. Le rythme actuel des contaminations se situe entre 20 000 et 25 000 nouveaux cas par semaine. Le virus a donc infecté, depuis mars 2005, près de 110 000 personnes sur l’île de la Réunion (700 000 habitants), soit environ 15% de la population. A terme, 80 % de la population pourrait être touchée. Même si, selon Xavier Bertrand, «Personne ne pouvait prédire une telle explosion », il semble que les autorités sanitaires aient sous-estimé l’ampleur de l’épidémie et pris bien tardivement la pleine mesure de sa propagation. Pour Corinne Lepage, ex-ministre de l’environnement et présidente de l’association CAP 21, « Cette situation rappelle étrangement la canicule de 2003 ». Troisième leçon : les agents biologiques ont toujours une longueur d’avance et déjouent souvent les prévisions trop optimistes. Le « principe de précaution » exige un peu d’imagination et d’anticipation.

4. L’impact d’une épidémie « bénigne » sur l’économie est très lourd : effondrement du tourisme, annulation des réservations hôtelières, arrêts de travail (10% de l’ensemble des salariés de l’île ont déjà été arrêtés à cause de l’épidémie). Quatrième leçon : Même une épidémie « bénigne », avec un taux de mortalité inférieur à 1%, peut avoir des conséquences économiques et sociales majeures.

5. Des personnels militaires ont été envoyés en renfort pour intensifier les opérations de démoustication visant à détruire les moustiques et leurs larves. Malheureusement, l’opportunité d’éradiquer les moustiques infectés pendant la saison sèche n’a pas été saisie. Concernant les produits insecticides et larvicides, les autorités ont déclaré fin janvier que « le problème est réglé ». En fait, le problème n’est pas vraiment réglé. D’une part bon nombre de personnes n’ont pas les moyens d’acheter des produits répulsifs pour se protéger, d’autres part certains produits utilisés dans la lutte contre les vecteurs de l’épidémie sont irritants ou toxiques pour l’être humain ou d’autres espèces animales (oiseaux et reptiles en particulier). Un nouveau produit réputé moins toxique, le BTI, sera désormais utilisé pour éradiquer les larves. Cinquième leçon à retenir pour la grippe aviaire : en matière de risque biologique, il vaut mieux éviter de clamer trop tôt et trop fort que « la situation est totalement maîtrisée » et que « le problème est réglé ».

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Grippe aviaire : les 20 points clés.

1. L’épizootie de grippe aviaire qui sévit depuis deux ans de façon endémique en Asie du Sud-Est et en Chine, a atteint les frontières de l’Union européenne (Bulgarie, Croatie, Roumanie, Ukraine, Russie) et l’UE (Allemagne, Autriche, Grèce, France, Hongrie, Italie, Slovénie) mais également l’Afrique de l’Ouest (Nigéria). Au moins 25 pays sont officiellement touchés par la grippe aviaire et l’infection s’est transmise à l’homme dans 7 pays (Cambodge, Chine, Indonésie, Irak, Thaïlande, Turquie, Vietnam). Au mois de janvier 2006, l’épizootie a atteint le Nord du Nigeria, pays de 120 millions d’habitants. C’est la première fois que le virus H5N1 est signalé sur le continent africain, mais d’autres pays pourraient être également touchés (Sierra-Leone en particulier).

2. Le virus H5N1, pour l’instant, n’est transmissible à l’homme que lors de contacts rapprochés avec des volailles contaminées. Les personnes sont contaminées par inhalation de poussières ou de fientes infectées par le virus, au cours d’un contact étroit avec un animal malade (lors du plumage de la volaille en particulier). Il s’agit donc essentiellement de contamination par voie respiratoire. Au total, 176 personnes ont été infectées dans 7 pays et 90 d’entre elles sont décédées (taux de mortalité de 50%).

3. La contamination humaine par consommation de viande de poulet porteur du virus H5N1 n’a pas été établie. Le virus ne semble pas franchir la barrière digestive. Il est toutefois vivement recommandé de bien faire cuire la viande de volaille et d’éviter de consommer des œufs crus.

4. Par comparaison avec une grippe classique, la grippe aviaire présente une évolution rapide et sévère avec fièvre, douleurs diffuses et signes de gravité respiratoires. En Afrique, les cas humains de grippe pourraient être difficiles à distinguer d’autres maladies infectieuses. Par ailleurs, la contamination par le virus H5N1 de personnes immunodéprimées (SIDA) pourrait avoir de graves conséquences sanitaires. Le virus H5N1 a, depuis 2003, infecté au moins 176 personnes (dont 90 sont mortes) en Asie et en Turquie. Le taux de mortalité des personnes contaminées, de l’ordre de 50%, peut sembler très élevé à première vue. Mais les statistiques ne tiennent pas compte des formes bénignes, ne nécessitant aucune hospitalisation, ni des infections asymptomatiques. En cas de mutation du virus H5N1 favorisant la contamination interhumaine, les prévisions sont basées sur l’hypothèse d’un virus « humanisé » dont le taux de mortalité resterait faible, dans une fourchette de 1% à 2%. Une pandémie grippale due au virus H5N1 serait susceptible, selon l’Institut national de veille sanitaire (INSV), de contaminer entre 9 et 21 millions de personnes en France (soit 15 à 35% de la population) et de provoquer entre 91 000 et 212 000 décès. Le nombre d’hospitalisations pourrait atteindre le million. Entre 1917 et 1919, le virus de la grippe espagnole, virus d’origine probablement aviaire qui aurait contaminé un milliard de personnes, a provoqué la mort de plus de 20 millions d’êtres humains.

5. Il n’y a pas, pour l’instant, de cas de contamination interhumaine : le virus ne se transmet pas d’une personne malade à une personne saine. Le virus H5N1 n’a pas encore accompli la mutation qui lui permettrait de se propager d’homme à homme. Les souches du virus H5N1 retrouvées chez les deux premières victimes turques de la forme humaine de la grippe aviaire présentaient une mutation de leur patrimoine génétique similaire à celle observée en 2003 à Hongkong et en 2005 au Vietnam. C’est le gène de l’hémagglutinine, une des protéines de surface du virus (le « H5 » du virus H5N1) qui joue un rôle particulier dans l’infection des cellules, qui est concerné. L’effet précis de la mutation est encore inconnu. Il semble s’agir d’une modification de l’hémagglutinine qui permettrait au virus de se fixer plus facilement sur les récepteurs des cellules humaines qu’il infecte. Rien ne permet de conclure que cette mutation est directement à l’origine des décès ou qu’elle pourrait être à l’origine d’une possible transmission interhumaine de l’infection virale. Cependant, l’accumulation au fil du temps de ce type de mutations pourrait être de nature à faciliter la contamination humaine. Un réassortiment génétique entre un virus aviaire et un virus humain (virus de la grippe saisonnière), ou des mutations ponctuelles du virus H5N1 aviaire épizootique actuel pourraient produire une nouvelle souche virale. Si une telle mutation survenait, le danger de pandémie mondiale serait réel. Le signal d’alarme sera l’apparition de foyers de nombreux cas humains (pour l’instant on observe, dans les pays où l’infection s’est transmise de l’animal à l’homme, des foyers de deux ou trois cas humains).

6. Les consignes à la population sont simples : respecter les règles d’hygiène, signaler toute volaille suspecte, éloigner les enfants des poulets, ne pas acheter de volaille morte sur un marché africain sous prétexte qu’elle est vendue à bas prix, faire cuire durablement la viande de volaille et éviter de consommer des œufs crus.

7. Les masques dits « de type FFP2 » ou « de type N 95 » (dénomination anglo-saxonne) assurent une protection respiratoire efficace. La qualité d’un masque dépend de la capacité du matériau filtrant à résister à la pénétration de contaminants solides et/ou liquides présents dans un flux d’air qui le traverse. Un masque de protection respiratoire de type FFP2 ou N 95 assure la filtration de particules de taille inférieure à 1 micron avec un taux d’efficacité de 95 %.

8. Le Tamiflu semble efficace à titre préventif et à titre curatif contre les virus de la grippe, y compris le virus de la grippe aviaire. En traitement préventif, la posologie recommandée est de 1 comprimé à 75 mg par jour durant la période de circulation du virus. En traitement curatif, le Tamiflu est efficace à la condition d’être administré précocement, dès l’apparition des premiers symptômes. La posologie pour un adulte est de 150 mg par jour (deux gélules à 75 mg). Une publication récente concernant le Tamiflu a évoqué la nécessité d’augmenter la posologie de cet antiviral lorsqu’il est prescrit à titre curatif. Cette étude suggère que les doses d’antiviraux nécessaires pour traiter les syndromes grippaux sévères provoqués par le virus H5N1 doivent être multipliées par deux. Ainsi, il ne faudrait pas 150 milligrammes de Tamiflu par jour pour traiter un adulte mais 300 milligrammes.

9. Les cas de résistance du virus H5N1 aux molécules appartenant à la famille récente des « inhibiteurs de la neuraminidase » (Tamiflu et Relenza) demeurent rares car la neuraminidase virale est peu sujette aux mutations génétiques. Les premiers cas de résistance au Tamiflu ont cependant été signalés. Le New England Journal of Medicine a rapporté deux décès de patients infectés par un virus présentant des mutations génétiques le rendant résistant au Tamiflu. La revue Nature a également publié le cas d’une fillette vietnamienne porteuse d’un virus H5N1 résistant au Tamiflu. Cette souche était en revanche sensible au Relenza, ce qui devrait inciter à stocker aussi bien le Tamiflu que le Relenza pour se prémunir contre une éventuelle pandémie. Cependant, une consommation massive de ces médicaments pourrait conduire à la perte rapide de leur efficacité en facilitant l’émergence de résistances.

10. Concernant les effets adverses imputés au Tamiflu, en particulier les troubles du comportement et les hallucinations, il faut être extrêmement prudent. Des accidents mortels ont été signalés au Japon chez des adolescents sous traitement par Tamiflu : deux adolescents sont morts après avoir présenté un « comportement anormal », un lycéen de 17 ans s’est précipité sous un camion, un garçon est tombé du 9ème étage de son immeuble. Mais, à ce jour, l’enquête n’a pas permis d’établir un lien de cause à effet entre la prise de Tamiflu et l’accident mortel dans un pays où 20 millions de doses de cet antiviral ont été prescrites en 2004 pour des syndromes grippaux.

11. Le vaccin contre la grippe classique saisonnière ne protège pas contre le virus H5N1.

12. Un vaccin « prépandémique » est un prototype de vaccin dirigé contre le virus H5N1 responsable de l’épizootie actuelle, virus qui est pour l’instant incapable de déclencher une pandémie. Ce vaccin risque donc d’être inefficace contre la souche mutante « humanisée » qui déclenchera la pandémie. Deux essais jugés satisfaisants ont été réalisés à ce jour avec le vaccin « prépandémique » français produit par Sanofi-Pasteur. Le vaccin « pandémique », quant à lui, ne pourra être fabriqué qu’après l’émergence d’une nouvelle souche de virus H5N1 ayant acquis par mutation génétique la capacité de se transmettre facilement d’homme à homme. Dans tous les cas, il faudra attendre plusieurs mois avant de disposer des premiers stocks de vaccins pandémiques. Le problème majeur concerne les capacités de production et le délai d’approvisionnement.

13. Les premières vaccinations « prépandémiques » visent à mettre au point les protocoles industriels et à définir les procédures de fabrication du futur vaccin « pandémique » : rendement des cultures de virus, vitesse de production, dose d’antigène nécessaire à chaque vaccination, nombre d’injections, association ou non d’un adjuvant. Tout cela doit permettre de raccourcir les délais de fabrication du vaccin « pandémique », en cas d’émergence d’un virus H5N1 « humanisé ». Il s’agit de vaccins en règle monovalents, dirigés contre un seul antigène (hémagglutinine) alors que le vaccin contre la grippe saisonnière est trivalent. Les essais visent à déterminer la dose adéquate de protéine antigénique (un vaccin antigrippal classique contient environ 15 microgrammes de protéine antigénique). Ils visent également à décider de l’adjonction ou non d’un adjuvant. Un adjuvant est une molécule qui permet de stimuler les réactions immunitaires de l’organisme et de réduire les doses d’antigènes. L’adjonction d’un adjuvant expose cependant au risque d’effets indésirables. Enfin les essais doivent déterminer le nombre d’injections (une ou deux) nécessaires pour acquérir une immunité satisfaisante. Plusieurs facteurs doivent donc être pris en considération. D’un côté, un vaccin fortement dosé en protéine antigénique (entre 60 et 90 microgrammes) ne peut pas être produit en grandes quantités pour des raisons logistiques. De l’autre côté, un vaccin faiblement dosé ou un vaccin sans adjuvant risquent de provoquer une réponse immunitaire insuffisante. Le problème qui se pose alors est le suivant : faut-il vacciner efficacement une petite partie de la population au moyen de vaccins fortement dosés ou faut-il vacciner le plus grand nombre de gens avec un vaccin dont l’efficacité est limitée ? Dans les deux cas, la décision peut-être lourde de conséquences au plan social et sanitaire.

14. Deux essais jugés satisfaisants ont été réalisés à ce jour avec le vaccin « prépandémique » français produit par Sanofi-Pasteur : un essai mené aux Etats-Unis sur 400 personnes au mois d’août 2005 et un essai mené récemment en France sur 300 volontaires. La souche virale utilisée pour ce vaccin provient d’une malade infectée par H5N1 au Vietnam en 2004. Cette souche virale a subi une manipulation génétique avant d’être cultivée sur des œufs embryonnés. Les volontaires ont été divisés en deux groupes, les uns recevant le vaccin avec adjuvant (stimulant l’immunité) et les autres sans. Des sous-groupes ont reçu des doses différentes d’antigènes : 7,5 microgrammes, 15 microgrammes ou 30 microgrammes. Chaque volontaire a reçu deux doses de vaccin à trois semaines d’intervalle. Les résultats indiquent que deux doses sont nécessaires pour avoir une bonne immunité et les meilleures réponses ont été obtenues avec la dose la plus forte (30 microgrammes), associée à un adjuvant. Aux doses les plus élevées et avec adjuvant, la majorité des volontaires présente en effet des taux d’anticorps à un niveau protecteur. D’autres firmes préparent également des vaccins contre le virus H5N1, aux Etats-Unis, en Hollande, en Australie et en Chine.

15. Les stocks planétaires de vaccins « pandémiques » produits en cas de crise ne permettraient de vacciner qu’un faible pourcentage de la population mondiale. Après la vaccination des « cordons sanitaires » (personnel soignant et forces de sécurité) des différents pays, il faudrait évaluer les possibilités de vaccination de masse. Cela poserait à l’évidence des problèmes d’ordre éthique au sein de chaque pays mais également entre pays riches et pays pauvres. Des mouvements d’exode en quête de vaccins pourraient être observés et la dose de vaccin pourrait atteindre des sommes considérables au marché noir.

16. Les vaccins conventionnels sont fabriqués à partir de virus inactivés et cultivés sur des œufs embryonnés de poule. En cas de pandémie humaine, on estime qu’il faudrait vacciner 1,2 milliard d’être humains, ce qui nécessiterait près de 4 milliards d’œufs fertilisés et prendrait environ 6 mois. Récemment, des chercheurs ont mis au point un nouveau type de vaccin par génie génétique en manipulant un adénovirus responsable du rhume banal chez l’homme. Ils ont intégré dans le génome de cet adénovirus le gène du virus H5N1 qui dirige la synthèse de l’hémagglutinine, une des protéines qui permettent au virus H5N1 de se fixer sur les cellules qu’il va ensuite infecter. Ces chercheurs assurent qu’ils peuvent mettre au point par génie génétique un vaccin efficace un mois seulement après avoir reçu la souche du virus à combattre.

17. Face à une menace de pandémie, l’efficacité de toute riposte repose sur un « cadre de décision » et des « instances de coordination » internationales et nationales. La Coordination entre les instances internationales concerne avant tout l’Organisation des Nations unies pour l’alimentation et l’agriculture (FAO), l’Organisation mondiale de la santé animale (ex-Office international des épizooties, OIE) et l’Organisation mondiale de la santé (OMS). Ces instances sont chargées d’émettre des recommandations. La coordination entre les instances nationales repose sur l’activation d’une cellule de crise interministérielle.

18. Dans une situation de crise de ce type, la compensation financière des éleveurs doit être immédiate, en particulier dans les pays pauvres. Les conséquences économiques sont en effet très lourdes pour les éleveurs qui, en l’absence de dédommagement, sont tentés de ne pas signaler les volailles malades pour échapper aux mesures de quarantaine et de vendre leurs volailles mortes à bas prix sur les marchés.

19. En situation de crise, les actes de délinquance se multiplient, qu’il s’agisse de l’absence de déclaration d’animaux malades, d’établissement de faux certificats, de vente de médicaments ou de vaccins contrefaits, ou de marché noir. Pékin a annoncé récemment l’arrestation d’un responsable vétérinaire qui délivrait, contre rétribution, de faux certificats de bonne santé à des élevages touchés par le virus. Le ministère de la santé chinois vient aussi d’admettre que des vaccins contrefaits ont joué un rôle déterminant dans la propagation du virus H5N1.

20. Les problèmes de société, touchant souvent à l’éthique, ne doivent pas être sous-estimés : intervention de l’armée pour faire respecter les procédures d’isolement et de quarantaine, limitation des déplacements, hospitalisations d’office, désignation des bénéficiaires prioritaires des équipements de protection, des médicaments antiviraux et des vaccins. En cas de pandémie, les mesures qui apparaissent « justes et équitables » doivent être publiquement discutées et clairement affichées.

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